话说元康九年（299年），愍怀太子司马遹遭皇后贾南风陷害而被废黜太子之位。太子司马遹被废毒杀后，朝廷让赵王司马伦领右军将军。
永康元年（300年）三月，当时的左卫司马督司马雅以及常从督许超，都曾侍奉东宫太子，二人为太子无罪司马遹被废而感伤，便与殿中中郎士猗等商量废贾后，复太子之位，因张华、裴頠不愿废贾后之志难改，难以与他们图谋，司马伦执掌重要的兵权，性情又贪功冒进，可借他的力量成事，便劝说司马伦宠幸的臣子孙秀道：“中宫贾后凶狠嫉妒无道，与贾谧等人一起废了太子。现在国家没有嫡系继嗣，社稷危险，大臣将会起事。而你名义上侍奉中宫，与贾后、郭氏亲善，太子被废，都说你们参与了此事，一旦另起事端，灾祸一定会牵连到你们。为何不事先谋划一下呢？”孙秀同意了，告诉司马伦，司马伦采纳了这个意见。于是告诉通事史令张林以及省事张衡、殿中侍御史殷浑、右卫司马督路始，让他们当内应。事将要发起时，孙秀知道太子聪明，如果回到东宫，会与贤人谋及政事，估计自己必定不得志，便又劝司马伦说：“太子为人刚猛，不能为私事而干求请见。明公您一向侍奉贾后，时议都认为您是贾后的私党。现在虽然想为太子建大功，可太子心有宿怨，一定不会对您增加赏赐。会说为百姓之望所逼迫，将功折罪罢了。这是招致灾祸的办法。现在暂且缓慢行事，贾后必定会加害太子，然后废弃贾后，既为太子报仇，又足以立功，哪只是避免灾祸呢？”司马伦听从了他的意见。孙秀便稍稍泄露废贾后复太子之位的计策，让贾谧的同党大都知道。司马伦、孙秀于是劝贾谧等人及早杀死太子，以杜绝众人之望。
皇太子遇害之后，司马伦、孙秀的谋划更厉害，而司马雅和许超怕以后致祸，对以前的计谋反悔，便托辞有病。孙秀又告诉右卫佽飞督闾和，闾和依从，约定四月三日夜晚三更一刻，以鼓声为号。到了约定的时间，便假诏敕令三部司马道：“中宫与贾谧等人杀我太子，现在让车骑进入废除贾后。你们都应听从命令，赐爵为关中侯。不听命的，诛灭三族。”于是众人都听从命令。
赵王司马伦又假诏开门晚上入宫，把军队陈列在路南，派翊军校尉、齐王司马冏带领三部司马一百人，打开宫门进入。华林县令骆休为内应，迎惠帝驾临东堂。于是废贾后为庶人，把她囚禁在建始殿。拘捕吴太妃、赵粲以及韩寿的妻子贾午等人，交付行刑司考究查实。下诏告知尚书废贾后之事，并拘捕贾谧等人，召集中书监、侍中、黄门侍郎、八坐等人都连夜入殿，逮捕张华、裴頠、解结、杜斌等人，在殿前诛杀他们。尚书开始怀疑诏书有诈，郎师景露出手版上奏请求晋惠帝司马衷的手诏。
赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风，得到很多人的支持，入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙，惊问：“你来此何事？”“奉诏书收捕皇后！”司马冏接声道。贾南风接着问：“诏书当从我手中发出，你奉的什么诏？”司马冏不再睬她，将贾南风押着，出了后殿。来到上阁，隐约可见晋惠帝司马衷的影子，贾南风于是远远地呼喊道：“陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗？”喊了一通，见无济于事，就又问司马冏：“起事者是什么人？”司马冏毫不避讳，答道：“是赵王和梁王。”贾南风听了，悔恨不已，恶声恶气地骂道：“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。”
赵王司马伦等人认为败坏众人情绪，斩首示众。第二天，司马伦坐于端门，屯兵向北，派尚书和郁持节把贾后送到金墉城。又废贾南风为庶人，后又收捕贾南风的党羽如赵粲、贾午、程据等。同时，司马伦将一些有声望的大臣如司空张华、尚书仆射裴頠等收捕并处死，方便专权。司马伦在诛杀贾后党羽和张华等人后自领相国位，独揽大权，不久即以金屑酒毒杀废后贾南风。
赵王司马伦杀赵粲叔父中护军赵浚以及散骑韩豫等，朝廷内外的官员多被罢免。赵王司马伦不久又假诏自己任命持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中、赵王如故，完全依照司马懿辅佐魏国的办法，设置左右长史、司马、从事中郎四人，参军十人，掾属二十人，军队一万人。任命他的儿子赵王世子、散骑常侍司马荂为冗从仆射，司马馥则为前将军、济阳王，司马虔为黄门郎、汝阴王，司马诩为散骑侍郎、霸城侯。孙秀等所封都是大郡，兼有兵权，文武官封侯的几千人，百官都听令于赵王司马伦。
淮南王司马允、齐王司马冏认为赵王司马伦骄纵僭位，内心怀有不平之意。孙秀等人也深以为忌，便让司马冏出镇许地，收回了司马允的护军。司马允发愤，起兵讨伐司马伦。司马允失败灭亡后，司马伦加九锡，增加封邑五万户。
赵王司马伦于是假装谦让，诏书派百官到他府上劝进，由侍中宣读诏书，然后他才接受。加封司马荂为抚军将军、领军将军，司马馥为镇军将军、护军将军，司马虔为中军将军、右卫将军，司马诩为侍中。又任孙秀为侍中、辅国将军、相国司马、太子右率。张林等人，都位居要职。增加赵王司马伦相府兵为二万人，与皇帝的护卫相同，还暗藏了些兵士，总数超过三万。
把东宫的三个门都建成四角华丽的望楼，又隔断宫的东西道路为外部边界。有人对孙秀说：“散骑常侍杨准、黄门侍郎刘逵要梁王司马肜来诛杀司马伦。”恰好有星象的异常变化，便徙司马肜为丞相，居住司徒府，让杨准、刘逵转任外官。
赵王司马伦没有学问，不知书；孙秀也由于狡黠小聪明，贪求淫利。与他共事的人，都是邪佞之徒，只追逐荣禄名利，没有深谋远虑的谋略。司马荂见识浅薄，司马馥、司马虔也都凶狠暴戾，司马诩愚蠢顽劣又轻佻，各自乖异，互相憎恨诋毁。孙秀的儿子孙会，二十岁，当射声校尉，娶了晋惠帝司马衷的女儿河东公主。河东公主之母丧不到一年，便纳了聘礼。孙会此人形体矮小、面貌丑陋，就像是个下等的奴仆。当初与富家儿子在城西贩马，百姓忽然听说他娶了公主，没有谁不感到惊骇的。
赵王司马伦、孙秀都很相信巫鬼，听信妖邪之说。孙秀让牙门赵奉假称晋宣帝司马懿的神语，说要让司马伦早日入西宫。又说宣帝在北芒山当赵王的佐助，于是又在北芒山别立宣帝庙。说叛逆的谋划可以成功。任太子詹事裴劭、左军将军卞粹等二十人为从事中郎，另有掾属二十人。孙秀等安置诸军，安插心腹，让散骑常侍、义阳王司马威兼侍中，出入诏命。假作禅让之诏，让使持节、尚书令满奋，仆射崔随为副，捧着皇帝的玉玺、印绶禅位给司马伦。
赵王司马伦假装谦让不接受。于是宗室诸王、群公卿士都假称有符瑞天文灵应予以劝进，司马伦才同意。左卫王舆与前军司马雅等带领甲士入殿，以威赏明示三部司马，所以都没有谁敢反对。当天夜晚，派张林等人屯守诸门。义阳王司马威以及骆休等人逼着天子拿走玉玺、印绶。不到天亮，内外百官用车舆法驾迎接司马伦。惠帝坐云母车，随行仪仗队几百人，从华林西门出居金墉城。尚书和郁兼侍中、散骑常侍，琅琊王司马睿、中书侍郎陆机跟随，到城下而返回。派张衡保卫惠帝，实际上就是囚禁他。
司马伦随从士兵五千人，从端门进入，登上太极殿，满奋、崔随、乐广把玉玺印绶献给司马伦，于是赵王司马伦便僭位称帝，大赦天下，尊晋惠帝司马衷为太上皇，年号建始。致使西晋王朝战乱不休，民间生灵涂炭。
这一年，贤良方正、直言、秀才、孝廉、良将都不考试；计吏以及在京邑的当出使四方的使者，太学生年纪在十六岁以上以及正在学习的二十岁的人，都任命为官吏；郡县二千石以上的令长适逢大赦时正在职的人，都封为侯，郡纲纪都是孝廉，县纲纪都是廉吏。任世子司马荂为太子，司马馥为侍中、大司农、领护军、京兆王，司马虔为侍中、大将军领军、广平王，司马诩为侍中、抚军将军、霸城王，孙秀为侍中、中书监、骠骑将军、仪同三司。
张林等诸党都登上卿将之位，大加封赏，其余同谋之人都破格提拔晋升，不可胜记，就连奴仆士卒杂役之人也都加封爵位。每次朝廷会见，冠饰貂蝉者满坐，当时的人作谚语说：“貂不足，狗尾续。”只以苟且的恩惠取得人们的欢悦，库府的储备还不够赏赐，金银冶炼铸造还不能供给冶印，所以有白榜封侯，君子耻于接受他的赏赐，百姓也知道他不得善终。
赵王司马伦平素才能平庸，没有智慧计策，又为孙秀所制，孙秀的威权显扬于朝廷，天下都侍奉孙秀而无求于司马伦。孙秀起自于琅琊小吏，累官于赵国，以谄媚显达。执掌国家大权后，便恣肆于施奸谋，多杀忠臣良将，以逞私欲。司隶从事游颢与殷浑有隔阂，殷浑引诱游颢的家奴晋兴，让他诬告游颢有篡逆打算。孙秀不仔细察问，便拘捕了游颢和襄阳中正李迈，把他们杀了，厚待晋兴，任命为己部曲督。前卫尉石崇、黄门郎潘岳都与孙秀有隔阂，一并被杀。于是京城中的君子不以其生存为乐。
赵王司马伦亲自祭祀太庙，回来的时候，遇到了大风，吹折了自己仪仗车上的麾盖。孙秀为赵王司马伦建立了非常的大功，因此司马伦更敬重他。孙秀住在晋文帝司马昭当相国时所居的内库，事无巨细，必定先征求他的意见然后才实行。司马伦的诏令，孙秀总是改变，有所取舍，便自己写在青纸上当诏书，有时朝令夕改竟达到三四次，百官转任改职如同流水一样。当时有只雉鸡飞入殿中，从太极殿的东阶上殿，人们驱赶它，又飞到殿西边大钟的下面，过了一会，飞走了。另外赵王司马伦在殿上捉到一只奇异的鸟，问手下都不知它是什么鸟，过了几天的一个傍晚，宫西边有个穿白衣服的小孩说这鸟是服刘鸟。赵王司马伦让人抓住小儿和这只鸟一并关在牢室中，第二天早晨打开一看，门户和先前一样，可是人和鸟都不见了。司马伦眼睛有个瘤子，时人认为这是妖异的象征。