同年十月，刘肇行幸长安，下诏寻求汉高帝功臣萧何、曹参的近亲，让他们继承封地，暗示群臣效仿二位功臣；同时诏令窦宪入长安伴驾，窦宪到达后，朝臣私下议论拜他时高呼“万岁”，尚书韩棱愤怒指责：“礼无人臣称万岁之制！”才止住了这场闹剧。十一月，刘肇祭祀汉高帝等西汉十一陵。十二月，班超制服西域的龟兹、姑墨、温宿等国的消息传来，刘肇下令复置西域都护，命班超担任此职，同时册封随行的龟兹国侍子白霸为王，派人护送他回到龟兹国继承王位。[] 同月，刘肇从长安返回京师洛阳。[]
窦宪以邓叠、郭璜为心腹，永元四年（公元92年）窦太后封邓叠为穰侯，而邓叠与弟弟邓磊、母亲邓夫人、郭举、郭璜相互勾结。其中邓夫人是窦太后的好友，郭璜在窦太后所居的长乐宫中任职，其子郭举时常入宫接受窦太后宠幸，他们便共同策划杀害刘肇。刘肇暗中了解到他们的阴谋[] ，便和兄长刘庆谋划起事。刘庆从小便和刘肇十分亲近，特别受到刘肇的恩遇，经常出入宫廷，留下住宿，与刘肇共议私事。刘肇即将采取行动，想得《汉书·外戚传》一阅，欲行汉文帝诛杀舅父薄昭、汉武帝诛杀舅父窦婴的故事[] 。但他惧怕左右随从，不敢让他们去找，便让刘庆私下向兄长千乘王刘伉借阅。
夜里，刘肇将刘庆单独接入内室密谋。刘肇还让刘庆向宦官郑众传话，让他帮忙在书中寻找皇帝诛杀舅父的故事。郑众劝刘肇即刻诛杀窦宪心腹郭举、郭璜等人，但刘肇认为窦宪领兵在外，恐生兵变，并未采纳郑众的建议。[]
永元四年（公元92年）三月，袁安薨逝。当时群臣不敢与窦氏抗议，唯独袁安坚定不移，在朝堂与窦氏顽固抗争十次以上，窦太后不听，群臣皆担心他的安危，而他却始终镇定自若[] 。刘肇和朝臣皆倚仗袁安[] 。袁安薨逝后，丁鸿接任大司徒[] 。
四月，窦宪回到京师洛阳。六月戊戌日，丁鸿借发生日食之机上书，暗示刘肇发动政变[] 。十几天后，刘肇以“到白虎观讲经”为理由，带着刘庆移驾北宫章德殿[] ，并让丁鸿担任三公之首的太尉，同时兼任卫尉，统领宫中禁军，控制南宫、北宫[] ，令执金吾和北军五校尉领兵备战，关闭城门，逮捕邓夫人、郭璜、郭举、邓叠、邓磊，将他们全部下狱处死[] ；并派谒者仆射收回窦宪的大将军印信绶带，将他改封为冠军侯，同窦笃、窦景、窦瑰一并前往各自的封国。刘肇顾及窦太后而没有明确处决窦宪，却选派严苛干练的封国宰相监督他。在确认窦宪、窦笃、窦景到达封国后，勒令他们自杀[] 。
刘肇掌权后，立即清理窦氏残党余孽。凡是依仗窦家的关系而做官的，统统被罢免回家。
永元之隆
在一举扫平了外戚窦氏的势力后，刘肇开始亲理政事，每日上朝听政，深夜批阅奏章，从不懈怠，史称“劳谦有终”[] 。当时各郡国前后进献的祥瑞多达八十一处，刘肇却自称德行浅薄，又觉得祥瑞不切实际，于是都隐没起来而不宣扬。[]
经营西北
永元五年（公元93年），北匈奴於除鞬单于叛乱，刘肇派任尚将其讨灭[] 。同年，南匈奴单于安国叛乱，被骨都侯喜斩杀[] 。
永元六年（公元94年）七月，班超大破焉耆国、尉犁国、危须国、山国，并斩杀了焉耆、尉黎两国国王，将其首级传至洛阳[] 。从此西域降服，汉朝的威势延及帕米尔高原以西的五十多个国家，这些国家纷纷向东汉送纳质子表示臣服[] ，其中西亚国家条支、安息以及远在洛阳四万里外的海滨国家皆翻译双方语言，遣使纳贡[] ，《后汉书》概括为“都护西指，则通译四万”[] 。十一月，鲜卑大都护苏拔廆在任尚的统领下大破北匈奴逢侯单于叛军，斩首一万七千余级[] 。
永元七年（公元95年），刘肇为了表彰班超与苏拔廆的功勋，下诏封班超为定远侯，苏拔廆为率众王。[]
内外政事
永元八年（公元96年）二月，刘肇册立贵人阴氏为皇后（即孝和阴皇后）。到永元十四年（公元102年）六月，他下诏废黜阴皇后，并于十月册立贵人邓绥为皇后。 由于邓绥“有丈夫之性”，刘肇便让她参与并知晓外朝政事[] 。
永元十四年（公元102年）春，安定郡兵攻灭烧何羌部落，西海（青海湖）与大小榆谷之地不再有羌人进攻的可能，刘肇便在其地设立西海郡，发兵驻守，将青海湖及大小榆谷之地纳入版图[] 。十一月，刘肇采纳司空徐防改革太学策试的建议[] 。
刘肇十分体恤百姓疾苦，多次下诏理冤狱、恤鳏寡、矜孤弱、薄赋敛，告诫上下官吏，要求他们反省造成天灾人祸的自身原因[] 。在他统治时期，东汉国力达到鼎盛，时人称为“永元之隆”[] 。
英年早逝
元兴元年十二月二十二日（公元106年2月13日），刘肇病死于洛阳章德前殿，时年二十七岁。[] 刘肇驾崩后，他出生仅一百余日的儿子刘隆继位，即汉殇帝。
延平元年（公元106年）三月初五日，刘肇被安葬于慎陵（位于今河南孟津），定谥号为孝和皇帝，庙号为穆宗[] 。初平元年（公元190年），经有司奏请，汉献帝废除了刘肇在内的四帝的庙号[] 。
政治
改革察举
汉武帝时期规定，无论郡国大小，每年举孝廉二人，这个规定从汉武帝一直到东汉和帝维持了两百多年，直到刘肇亲政，才进行了改革和完善。[]
当时，人口50-60万的大郡每年举孝廉二人，而人口20万的小郡也是每年举二人，刘肇发现，各郡人口数量不同，而每年分配的名额相同，就造成了选官上的不公平。于是，永元四年（公元92年）刘肇诛杀窦氏外戚后，召开朝会与公卿大臣商议改革措施，最终采纳太尉丁鸿与司空刘方的建议，按照人口数量分配选举名额：人口满20万每年举孝廉一人，满40万每年举孝廉两人，满60万每年举三人，满80万举四人，满100万举五人，满120万举六人。而不满20万的每两年举一人，不满10万的每三年举一人，] 从而促进了汉代察举选官的公平性。
然而，由于幽州、并州、凉州等偏远地区户口相对较少，且处于边境地带，劳役繁重，读书的士子、品行能力出众的官吏进入仕途的路子比较狭窄，刘肇考虑到，安抚这些边远的地区应以人为本。于是，永元十三年（公元101年）刘肇又对察举改革作出了进一步调整，规定：边郡地区，人口10万以上的郡国，每年举荐孝廉一人；不满10万人的，每两年举孝廉一人，5万人以下的，每三年举荐廉一人，[] 从而纠正了边远小郡长期以来也需岁举2人所造成 “蛮夷错杂为数”的负面影响，小边郡与内郡一样，人口数与选举数挂钩，但享有更大的优惠。 在这种更加务实的选法下，有助于调动边郡选举效率，改变“束修良吏，进仕路狭”的状况，标志着以孝廉为主体的察举制已相当完善。
选官用贤
刘肇当政时期，多次下诏纳贤[] 。刘肇深知吏治对一个政权的重要性，非常重视官吏的选拔任用。当政时期，曾四次专门下诏纳贤，并且亲自策问，选用官员[] 。
宽和为政
刘肇当政时期，在法制上主张宽刑[] ，任用的掌管刑狱的廷尉陈宠，便是一个富于同情心的仁爱之人，每次断案，都依据经典，而“务从宽恕”[] 。
刘肇对有过失之人，也能根据情况，从宽处理。永元九年（公元97年），窦太后去世。由于宫廷紧守秘密，汉和帝为梁贵人所生的事实始终没予公开。窦太后死后，梁家才敢奏明朝廷，为梁贵人讨一个说法。这时，汉和帝也才知道了自己的身世之谜。但在如何安置窦太后的问题上，三公上奏：“请依光武帝黜吕太后故事，贬窦太后尊号，不宜合葬先帝”。刘肇念及窦太后对自己的养育之恩，认为“恩不忍离，义不忍亏”，不应有所降黜，于是不降尊号，追谥章德皇后，对生母梁贵人、养母宋贵人的问题也都妥善安置。梁贵人被追封皇太后。
爱民为本
刘肇体恤民众疾苦，多次诏令理冤狱，恤鳏寡，矜孤弱，薄赋敛，告诫上下官吏认真思考造成天灾人祸的自身原因。而他也常常以此自责，如永元八年（公元96年）京城洛阳地区发生蝗灾，他下诏首先说：“蝗虫之异，殆不虚生，万方有罪，在予一人。”忧民之心，殷殷可见。[] 岭南（今广东地区）出产生龙眼、荔枝，为了满足朝廷需要，往往“十里一置，五里一候，昼夜传送”，经风历险，劳民伤财。唐羌上书，请求停止，刘肇批示：“远国珍羞，本以荐奉宗庙，苟有伤害，岂爱民之本？其敕太官勿复受献！”爱民之意，发自肺腑。[]
宦官政策
在刘肇夺回政权的过程中，参与者除了清河王刘庆与大臣丁鸿之外，宦官郑众也帮助刘肇在《汉书·外戚传》中寻找皇帝诛杀外戚的故事，为刘肇的决策提供了更多参考[] 。虽然郑众提出“亟行其诛”的建议并未被刘肇采纳[] ，但当时大多宦官都依附窦氏外戚，唯独郑众一心忠于汉室，不巴结窦氏一党，得到了汉和帝的信任。
刘肇夺回权力后，派郑众到皇后所居的长秋宫任职，担任大长秋，成为阴皇后的近侍。而在策勋班赏的过程中，郑众总是推辞的多，接受的少，这种谦逊仁爱之心，很得刘肇的赞赏。因此，刘肇常与他商量事情。《后汉书》作者范晔认为东汉“中官用权，自（郑）众始焉”[] ，但也有学者提出异议，指出和帝时期宦官郑众并无多大权力，郑众担任的大长秋仅仅是管理后宫事务，郑众本人直到永元十四年（公元102年）才被封为郸乡侯，食邑也只有一千五百户[] ；且宦官封侯并非刘肇首创，西汉时期吕后就曾给宦官封侯[] 。
经济
经济上，刘肇多次下诏赈济灾民[] 、安置流民[] ，并减免赋税[] ；要求勿违农时，以保证农业生产时间[] 。在他统治时期，东汉垦田面积达732万多顷（公元105年），为东汉一代之最；户籍人口达5325万多人[] 。
抚恤百姓
永元五年（公元93年）二月，刘肇下令将京师洛阳上林苑、广成苑的果园借给贫民，让他们随意采摘，不收税。[] 永元十一年（公元99年）二月，刘肇派人巡视各郡国，下令让受灾不能养活自己的人到山林池泽中捕捞采集食物，不收税。[]
永元十六年（公元104年）春正月，刘肇下诏对有田业却匮乏不能自农的贫民，发放粮食种子。夏四月，派三府掾分行四州，为没有耕牛的贫民，提供一定费用为其雇牛耕种，从而促进了牛耕的普及。[]
惩办豪强
永元五年（公元93年）二月，刘肇考虑到去年秋麦收成不好，担心百姓粮食不够，便要求各郡国上报贫困不能自给的户口人数。同时指出“以前郡国上报的贫民，用衣鞋和炊具当饭钱，而豪强却以此谋利。”于是刘肇下旨查办。如果有郡国长官不能亲自耕种，反而愁扰百姓，若有再犯的，二千石的长官先坐牢。