秦穆公三十四年（前626年）或三十五年（前625年）春季，秦穆公派孟明视等率兵攻打晋国，以报崤之战之仇，晋襄公领兵抵抗。二月七日，两军在彭衙（今陕西白水东北）交战。秦军大败，孟明视等退兵返回国。晋国人把秦军称为“前来拜谢恩德的部队。”但秦穆公还是任用了孟明视，孟明视更加努力于修明政事，给百姓以更大的好处。冬季，晋国的先且居、宋国的公子成、陈国的辕选、郑国的公子归生攻打秦国，夺取了汪地（今陕西澄城西），到达彭衙后撤军，报了彭衙之战的仇。
秦穆公三十六年（前624年），秦穆公再次重用孟明视等人，派他们领兵攻打晋国。秦军渡过黄河后就焚烧渡船，把晋军打得大败，攻取了王官（今山西闻喜南）和鄗地（今山西闻喜西），报了崤之战的仇。晋国人都守着城池，不敢出战。于是，秦穆公从茅津渡过黄河，筑坟埋葬从前在崤山战死的秦军士兵，为他们追悼发丧，痛哭了三天。秦穆公面对全军发誓说：“将士们！听着，不要喧哗，我向你们发誓。古代的人向老年人请教，就没有办错的事。为了反思我不采纳蹇叔、百里奚的劝谏而犯下的过错，所以作了这篇誓词，让后代记住我的过失。”
秦穆公三十四年（前626年），戎王听说穆公贤明，派由余到秦国考察。秦穆公向他展示秦国的宫室和积蓄的财富，对由余看后的回答感到惊讶，便向他询问治理国家的方法，得到回答后发现由余贤能，于是采用内史廖的建议，最终让由余离开戎王而归降秦国。秦穆公用接待客人的礼节接待他，询问攻打戎族的方式。
秦穆公三十七年（前623年），秦穆公采用由余的计谋攻打戎王，生擒了戎王，使十二个戎国服于秦国，秦国疆域增加了周边千里的土地，称霸西戎。周襄王派召公过带着金鼓等贺礼向秦穆公祝贺。 [1-3] [63-65]秋季，晋襄公攻打秦国，包围了邧地、新城，报了王官之战的仇。楚国人灭了江国（今河南正阳西南），秦穆公身着素服，移居侧室，减少膳食，撤除音乐，以表示哀悼，礼数超过了规定的限度。大夫劝谏他，他说：“同盟国家被灭亡，即使未能援救，难道还能不哀悼吗？我是以此来警戒自己啊。”
秦穆公三十九年（前621年），秦穆公去世，安葬于雍邑（今陕西凤翔东南），陪葬的有一百七十七人，秦国的良臣子舆奄息、子舆仲行、子舆针虎也在陪葬者之列。秦国人哀悼他们，为他们作了《黄鸟》一诗。
秦国地处陇西，虽然文化相对于中原地区落后，但秦穆公用人不以宗亲、等级划分、地域 、国家为标准，唯以贤能为依据，四处搜罗异国的贤能之士，不仅选用宗族姻亲和秦国士大夫，也开始任用外来的人才，委以重任，用人不疑，充分发挥贤能之士的能动性，为国家的政治改革、军事行动积极地出谋划策。 [4] [71]先以秦穆公五年（前655年）用五张黑公羊皮从楚国人手中赎回百里奚，并在百里奚的推荐下从宋国迎来蹇叔；继以秦穆公十年（前650年）接纳自晋国逃到秦国的丕豹；后以秦穆公三十四年（前626年）通过内史廖的谋略而从西戎得到由余。
在诸多贤能之士的帮助下，秦穆公曾三次置立晋君，多次平定晋乱，取得了河西之地，使十二个戎国服于秦国，扩大了秦国东、西方疆域，称霸西戎，且霸主地位得到周天子的认可，提高了秦国的地位。
此外，以贤能为用人依据，冲淡了宗法因素在秦国选官制度上的影响，开秦国任用客卿制度之先河，为之后秦国以及秦朝任用异国能人为高官提供了范例。如秦孝公任用商鞅变法，秦惠王用张仪，秦始皇用李斯。秦国以开放的态度，包容了各国的各类人才，为秦国的强大以及统一六国奠定了人才基础。
由于秦穆公具有远见卓识，能够敏锐地观察到民心向背对于国家政治发展的重要性，并且汇集在其身边的百里奚 、蹇叔、公孙支等人皆是从中原地区而来，受到中原地区的民本思想的影响很大，他们在秦穆公进行国家决策之时，会从顺应民意的立场出发，能够给予秦穆公民本思想方面的建议。因此，秦穆公注重秦国内外的民心，增强国民凝聚力，提高国家威望。
一方面，对于吃掉自己好马的三百多个乡里人，秦穆公以“君子不以畜产害人”，并没有处罚他们，而是赦免了他们的罪责，同时赐酒给他们喝，取得民心，结果在韩原之战时得到他们的回报，反败为胜。
另一方面，在秦穆公十三年（前648年）晋国发生饥荒而民不聊生时，秦穆公没有听从丕豹趁晋国发生饥荒而借机攻打晋国的建议，而是听从和采纳了公孙支和百里奚的意见，重视民生，顺从晋国的民意，决定伸出援手，救助晋国的百姓，派人将秦国的粮食分水路和陆路，浩浩荡荡地从秦国的雍地运送到晋国的绛地，成就“泛舟之役”，赢得了民心，提高了秦穆公在中原各国中的声望。
此外，由于所处奴隶社会的时代影响，秦穆公的民本思想有很深的奴隶制烙印。在秦穆公死后，为他陪葬的人员有170多人，其中不乏许多贤能之臣。这些人才的失去，造成了秦国从秦穆公到秦孝公间隔的这几代的消沉，“秦不能复东征也”。
军事上，秦穆公在位期间多次对外用兵，有胜有负，外交上，秦穆公在位期间主要以“诗书礼乐”为政，以“礼”待晋惠公，以“诗”与晋文公做政治交易，以“乐”投戎王所好，通过结盟、争斗、联姻等手段协调秦国与晋国、郑国、西戎等的关系，最终东服强晋，西霸戎夷。
在处理与晋国的关系上，秦穆公采取结盟与争斗相结合的政策，过程复杂曲折：派百里奚护送公子夷吾回到晋国即位为君（晋惠公）；为晋国送粮赈灾而兴起“泛舟之役；与晋国发生韩原之战，将晋惠公生擒，但在周天子和穆公夫人的阻拦下答应释放晋惠公回晋国，并且优待晋惠公，给予最好的宿舍，以诸侯之礼馈赠他七牢；宴请公子重耳，双方以吟“诗”的形式来表达各自的政治目的，完成秦晋之间的政治交易；拥立公子重耳即位为君（晋文公），晋文公在位期间秦国和晋国之间都没有发生战争，是历史上的“秦晋之好”的时期；晋文公逝世后，与晋国发生崤之战，又主动发起彭衙之战、王官之战。
此外，秦穆公努力促成与晋国世为甥舅的联姻关系，主要包括：秦穆公娶晋献公之女伯姬为夫人；对在秦国质子的晋国太子圉，秦穆公将赢姓宗女即怀赢嫁给他；太子圉逃回晋国后，秦穆公又将怀赢嫁给流亡至秦国的公子重耳。这种联姻在一定程度上促成了秦晋友好的建立，使得秦穆公的联晋目的得以实现，稳定了秦国的东部阵线，并在政治活动中获得晋国的支持。
秦穆公三十年（前630年），秦穆公与晋文公一同出兵围攻郑国，郑文公派烛之武对秦穆公晓以灭郑国对秦国的利害，秦穆公认识到帮助晋国灭掉郑国于秦国不利，于是调整政策，与郑国结盟，并留军队帮助郑国守城。
秦穆公为了达到征服西戎目的，采用了各种计谋。一方面，秦穆公在西戎王的使臣由余出使秦国饮宴时，趁机向由余询问西戎详细的地形和兵势，并且看重由余的才能，借机挽留由余。另一方面，秦穆公采纳内史廖“君试遗其女乐，以夺其志”的建议，派内史廖向西戎王送了一些擅长歌舞的“女乐”来侵夺西戎王为政的意志，同时又离间了西戎王与由余之间的君臣关系。沉迷于“女乐”的戎王，再也听不进由余劝谏，荒废政务与军事。秦穆公三十七年（前623年），秦穆公抵达西戎，西戎投降，得以称霸西戎。
秦穆公二十八年（前632年），秦国和晋国、齐国、宋国、蔡国、郑国、陈国、营国、邾国会盟于温（今河南温县西南）秦穆公二十九年（前631年），秦穆公派小子憖参与鲁国、晋国、宋国、齐国、陈国等的翟泉（位于洛阳城内）之盟。