定鼎荆益
主词条：益州之战、汉中之战
建安十三年（208年）十二月，刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。[23]
建安十五年（210年），刘备以庞统为耒阳令，庞统因没有政绩而被罢官。诸葛亮向刘备进言，庞统有大才，不可小用。于是刘备任命庞统为治中，与诸葛亮一样被器重，与诸葛亮并列为军师中郎将。[24]
建安十六年（211年），益州牧刘璋在张松的怂恿下，派法正到荆州请刘备率兵入，保护益州安全。[25] 诸葛亮认为机不可失，劝说刘备应允。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州，刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。[26] 至次年十二月，刘璋发觉张松私通刘备，将张松处死，下令守关诸将不准刘备兵马通过。刘备与刘璋决裂，还攻成都。刘备棋先一着，占领涪城（今四川绵阳）。[27] 刘璋派遣李严等退保绵竹，刘备则调诸葛亮、张飞、赵云等入川，分定蜀中诸县。[131
托孤重臣
主词条：刘禅、诸葛亮南征
建安二十五年[190] （220年），曹操去世[190] ，其子曹丕篡汉自立[190] [191] ，当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害[192] ，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，[32] 刘备同意后，于章武元年四月丙午日（221年5月15日[193] ）在成都武担山登基称帝[193] ，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、[33] 录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。[34]
章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年（222年）闰六月[197] ，刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年（223年[194] ）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止，”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。[35]
建兴二年（224年）诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。[166] 当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。[35]
建兴三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。[36] [37] [38]